ABSTRACT

1. INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência nos idosos. Na DA ocorre uma deterioração insidiosa, progressiva e persistente da cognição, capacidade funcional e comportamento, manifestando-se inicialmente por déficits da memória episódica (SAYEG,2018). Durante o curso da doença se formam placas neuríticas e novelos neurofibrilares levando à morte neuronal (CARAMELLI, P. et al, 2018).
A idade e histórico familiar são fatores de risco para DA. Desde que não haja um biomarcador biológico, o diagnóstico é inteiramente clínico. O diagnóstico é difícil especialmente nos estágios iniciais. Novos critérios para o diagnóstico têm sido adotados e novas técnicas de diagnóstico tem sido descoberta uma vez que a doença se inicia alguns anos antes dos sintomas relacionados às funções cognitivas, especialmente a perda da memória (K. C. D. L. T. et al. 2018) (SAYEG,2018).
O diagnóstico definitivo de Alzheimer requer o diagnóstico clínico e detecção post mortem, sendo então importante a utilização de técnicas bioquímicas para diagnóstico fidedigno em vida, pois Alzheimer pode ser confundido com os sintomas iniciais de uma série de desordens, incluindo formas mistas de demência e depressão. Sendo assim, uma área promissora de pesquisa é o diagnóstico bioquímico de DA e formas mistas de demência, em que se utilizam o líquor, plasma ou sangue de pacientes (K. C. D. L. T. et al. 2018) (SAYEG,2018).
Os biomarcadores para a DA atualmente disponíveis possibilitam a detecção do peptídeo-amiloide (A-42) e da proteína tau, que apresentam correlação com a patologia da mesma. As alterações no peptídeo A-42 seja esta a diminuição da sua concentração no líquor ou a identificação de depósitos desse peptídeo em tecidos cerebrais, através dos novos métodos de neuroimagem molecular pela tomografia por emissão de pósitrons (PET), embora possam ocorrer em outras doenças, são mais específicos e apresentam-se de forma mais precoce (até 10 anos antes do surgimento dos primeiros sintomas) que elevações na proteína tau ou tau fosforilada que estão correlacionadas com injurias demenciais (FROTA, N. A. F. et al 2011).
A pesquisa de fármacos também está sendo desenvolvidas com a finalidade de reduzir a produção, evitar a agregação e/ou promover a eliminação de beta-amilóide (FERREIRA, 2018).
O objetivo dessa revisão visa levantar dados bibliográficos sobre os biomarcadores, estudos realizados com biomarcadores e a importância destes nas doenças de Alzheimer.
2. JUSTIFICATIVA
A identificação de potenciais biomarcadores é crucial para auxiliar o diagnóstico precoce da Doença de Alzheimer e é uma necessidade visto que segundo K. C. D. L. T. et al, 2015 mostram que segundo as estatísticas haverá em torno de 80 milhões de pacientes com DA no mundo em 2050. Os biomarcadores poderão ser úteis também para avaliar a progressão da doença, identificar resposta quanto à terapia farmacológica e corroborar no diagnóstico diferencial com outras síndromes demenciais.
3. METODOLOGIA
O presente trabalho foi desenvolvido por meio de levantamento de dados nas bases PubMed e Science Direct, priorizando artigos publicados no período de 2000 a 2018. Os termos mais utilizados para a pesquisa foram biomarcadores, Alzheimer, proteína tau e proteínas beta amiloides.
4. REVISÃO DA LITERATURA
Os biomarcadores são entidades que podem ser mensuradas e que indicam a ocorrência de uma patologia em um organismo. Os biomarcadores podem ser fisiológicos, histológicos, físicos e/ou anatômicos. Os biomarcadores podem ser usados na prática clínica para o diagnóstico ou para identificar riscos de ocorrência de uma doença. Podem ainda ser utilizados para estratificar doentes e identificar a gravidade ou progressão de uma determinada doença, prever um prognóstico ou monitorizar um determinado tratamento para que seja menos provável que alguns efeitos secundários ocorram (ROCHE, 2018).
A complicação do diagnóstico da doença de Alzheimer é o fato de que nem todos os biomarcadores da doença apresentam sintomas e nem todos com sintomas têm claros biomarcadores da doença.
No momento, há muitos testes em pessoas que têm biomarcadores de Alzheimer, mas que não atendem aos critérios clínicos de demência. Um bom exemplo é o estudo A4. Neste estudo, os
participantes foram identificados como tendo acúmulo de amilóide no cérebro após a PET, mas eles não tinham declínio cognitivo. Pesquisadores estão testando uma droga que tem como alvo essas placas para evitar que alguns grupos exibam sintomas de demência no futuro. Estima-se que cerca de um terço das pessoas que receberam o diagnóstico de Alzheimer não têm placas e emaranhados ou alterações neurológicas em seus cérebros. Isso significa que os medicamentos direcionados a esses biomarcadores podem não apresentar nenhum efeito para esses pacientes, potencialmente turvando os resultados de um estudo clínico (HEALTHLINE, 2018).
Os biomarcadores incluem: proteínas; mutações genéticas; rearranjos genéticos; cópias extra de genes; falta de genes; outras moléculas (ONCOGUIA, 2018).
4.1 Classificação dos Biomarcadores
Os Biomarcadores, podem ser classificados em 3 tipos:
• Os Biomarcadores de Exposição podem ser usados para confirmar e avaliar a exposição individual ou de um grupo, para uma substância em particular, estabelecendo uma ligação entre a exposição externa e a quantificação da exposição interna.
• Os Biomarcadores de Efeito podem ser usados para documentar as alterações pré-clínicas ou efeitos adversos à saúde decorrentes da exposição e absorção da substância química. Dessa forma, a ligação dos biomarcadores entre exposição e efeitos contribui para a definição da relação dose-resposta.
• Os Biomarcadores de Suscetibilidade permitem elucidar o grau de resposta da exposição provocada nos indivíduos (AMORIM, 2002).
Os biomarcadores de suscetibilidade indicam quais os fatores podem aumentar ou diminuir um risco individual no desenvolvimento da resposta do organismo em reação a algum agente externo (AMORIM, 2002).
Os biomarcadores suscetíveis são divididos em Medidas de Biomarcador de exposição e Medidas de Biomarcadores de Efeito. Os Biomarcadores de exposição consideram os seguintes pontos:
- Exposição a fatores de risco
- Dose interna
- Dose biologicamente eficaz
- Efeito biológico
Os Biomarcadores de Efeito que seriam os biomarcadores da DA são categorizados em:
- Estrutura ou função alterada
- Doença clínica
- Significado futuro WHO, 2011.
Esses biomarcadores podem ser encontrados em sangue, urina, leite materno, ar expelido, cabelo, unhas, saliva, dentes, mecônio, fluido amniótico, tecido adiposo, outros tecidos e fluidos (WHO, 2011).
4.2 A Doença de Alzheimer
A DA é a forma mais comum de demência. A demência é o termo utilizado para um conjunto de doenças que acomete principalmente pessoas de terceira idade, levando a uma perda da função cerebral (OLSSON et al., 2016). De acordo com o órgão internacional da doença de Alzheimer (do inglês, ADI), aproximadamente 46,8 milhões de pessoas sofrem de demência em todo o mundo (WORTMANN, 2015).
A DA não é causada apenas por um único fator, pelo contrário, se desenvolve durante anos e é causada por múltiplos fatores. Alguns exemplos de fatores de risco são idade avançada, diabetes tipo 2, hipertensão, tabagismo, sedentarismo, obesidade e ferimentos na cabeça (LINDSAY et al., 2002). A DA também pode ser causada geneticamente, como por exemplo a presença do alelo e4 do gene ApoE, que codifica uma apolipoproteína abundante no cérebro (OJOPI et al., 2004).
O principal sintoma clínico da DA é perda da memória. As características patológicas mais comuns são a diminuição das sinapses, neuro-inflamação, morte de células neurais, atrofia cortical e a presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis no cérebro identificada por autópsia (MASLIAH et al., 1991). Foi descoberto durante os anos 90 que as proteínas tau, na forma hiperfosforilada, e a proteína beta amiloide são as principais componentes dos emaranhados e das placas anteriormente citadas (MORLEY et al., 2018). O mecanismo do aumento na presença dessas proteínas não é completamente entendido, mas isso pode ser devido as alterações patológicas envolvidas na quebra da proteína precursora de amiloide (PPA).
4.1.1 Proteína precursora de amiloide e a produção de beta amiloide
A PPA é uma proteína integral de membrana que é encontrada em células cerebrais (MIYAGAWA et al., 2016). Ela é quebrada enzimaticamente em três partes (Figura 2). Primeiro, a enzima beta secretase retira a parte extracelular da PPA, que é então liberada para o meio extracelular. Depois, a enzima gama secretase corta a parte voltada para o meio intracelular da PPA denominada C99. Esse processo separa a proteína beta amiloide da PPA, liberando-a no meio extracelular, podendo causar acúmulo de placas de beta amiloide (MIYAGAWA et al., 2016).
4.1.2 Hiperfosforilação da proteína tau
As proteínas tau são proteínas presentes no citoesqueleto de neurônios, onde se ligam nos microtúbulos, estabilizando-os (Figura 3). O processo de hiperfosforilação dessas proteínas causa um aumento na agregação, levando a formação de placas senis que são depositadas no cérebro de pacientes com a DA assim como a desestabilização dos microtúbulos (GONG et al., 2000).
Além da deposição de placas de beta amiloide e os emaranhados neurofibrilares, outros eventos patológicos como danos mitocondriais, hormonais e inflamatórios podem ocorrem em pacientes com DA. Por isso, o foco da pesquisa de biomarcadores em DA não está focado somente nos depósitos de proteínas danificadas, mas também em processos metabólicos e imunológicos (REDDY et al., 2016).
4.3 Biomarcadores na DA
Os primeiros testes para confirmar a suspeita de DA eram testes de memória e comportamento (CHANG et al., 2016). Com o avanço das pesquisas, foi descoberto que placas e emaranhados eram encontrados nos cérebros de pacientes com DA. Esses depósitos são possíveis de serem visualizados através de técnicas de imagem como a ressonância magnética e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), os quais podem ser utilizados para detectar biomarcadores através de neuroimagens.
5 CONCLUSÃO
A maioria dos biomarcadores relacionados a DA tem envolvimento com o acúmulo de proteínas beta amiloide e com as proteínas tau. Porém, muitos estudos recentes mostram que além dessas características tradicionais, outros fatores podem ser levados em conta e então serem estudados como biomarcadores para a DA. O sangue, assim como outros fluídos periféricos, é considerado uma fonte interessante de biomarcadores principalmente devido a praticidade. Fatores genéticos também têm a sua importância, principalmente com relação a DA familiar. Por isso, o estudo de mutações de genes relacionados a DA pode auxiliar na descoberta de novos biomarcadores. A utilização de técnicas de imagem ainda é considerada de grande valor pois pode mostrar indícios da DA em estágios iniciais, proporcionando uma maior expectativa de vida do paciente. O maior desafio para os pesquisadores na área deve ser de desenvolver um método simples, não invasivo e economicamente viável para a detecção precoce da DA.

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